天宝初年，吐蕃以武力迫使小勃律（今克什米尔的吉尔吉特）与之联姻。
由于小勃律地处吐蕃通往安西四镇的要道，于是西北二十余国皆臣服于吐蕃，中断了对唐朝的贡献。
在当时的四镇节度使田仁琬曾3次讨伐均未成功的情况下，高仙芝（高句丽遗民）于公元747年（天宝六年）被玄宗任命为行营招讨使，率步骑一万进行长途远征。
高仙芝从安西出发，仅用百余日便到达连云堡（小勃律西北部今阿富汗东北的萨尔哈德）。
连云堡地势险要，且有万人吐蕃兵防守，但高仙芝指挥下的唐军作战神勇，半天时间便攻占了该城。此后高仙芝率兵继续深入，越过险峻的坦驹岭，进入阿弩越城，平定了小勃律国，活捉小勃律国王及吐蕃公主。此役之后，唐军在西域威名更盛，高仙芝也被提拔为安西四镇节度使。
天宝九年（750）高仙芝再度奉命出军，击破亲附吐蕃的车师国，俘虏其国王勃特没。
这两次艰难的远征使得高仙芝在西域获得了极大的声誉，也标志着唐朝在中亚的扩张达到了顶点。
此时，中国已经成为塔里木地区、伊犁河流域和伊塞克湖地区的占有人和塔什干的宗主，她控制了帕米尔山谷地区，成了吐火罗地区，喀布尔和克什米尔的保护者，高仙芝俨然是大唐在中亚的总督。
几乎同一时期，阿拉伯国内发生革命，750年阿拔斯王朝（旗帜尚黑，中国史称黑衣大食）取代了倭马亚王朝（旗帜尚白，中国史称白衣大食）。
在初步解决了吐蕃方面的问题之后，高仙芝打算利用这一大食易代、河中叛乱的干载难逢良机，剪除大食羽翼，逐步恢复唐朝在岭外地区的主权。
于是一个名为石国的西域小国成了牺牲品。
公元750年，唐朝统治者以西域藩国石国“无番臣礼”为由，唐安西节度使高仙芝领兵征讨，石国请求投降，高仙芝允诺和好。
不久高仙芝违背承诺，攻占并血洗石国城池，捋走男丁，格杀老人、妇女和儿童，搜取财物，俘虏石国国王，751年正月，高仙芝入朝，将被俘的几位国王献于玄宗面前，并因赫赫战功被授予右羽林大将军，并将石国国王斩首。此时高仙芝达到了征战生涯的最高峰。
侥幸逃脱的石国王子遂向大食（阿拉伯帝国）的阿拔斯王朝（黑衣大食）求救。大食援军计划袭击唐朝西域四镇，高仙芝先发制人，主动进攻大食。
高仙芝率领大唐联军长途奔袭，深入七百余里，最后在怛罗斯与大食军队遭遇。
唐朝要在中亚树立霸权就必须击败阿拉伯，而阿拉伯要完全控制中亚则必须击败唐朝的挑战。
天宝十年四月（751）高仙芝率军从安西出发，在翻过葱岭、越过沙漠、经过了三个月的长途跋涉之后，高仙芝在七月份到达了中亚名城怛罗斯城下，城中已经有阿拉伯军数千人抢先驻守，唐军只好开始围攻怛罗斯城（今哈萨克斯坦的江布尔城附近）。
阿拉伯人在接到高仙芝进攻的消息之后，驻巴士拉的东方总督艾布·***立即下达命令，部将塞义德·本·侯梅德带不下数千人的部队抢先驻守怛逻斯城中，加强防守，为大军集结赢得时间。
艾布·***带着自己的1万人赶往撒马尔罕构筑工事准备大战，齐雅德和另一将领艾布达·乌德·哈里德·本·伊卜拉欣·祖赫利召集河中的驻屯军1万人迅速赶往怛罗斯城，高仙芝攻城五天不克，阿拉伯援军赶到，从背后袭击唐军，双方在怛罗斯河两岸、今天的奥李·阿塔附近展开了决战。葛逻禄部雇佣兵见事不妙突然叛变，唐军阵脚顿时大乱。
阿拉伯联军趁机出动重骑兵突击唐军阵营的中心，连日征战的唐军在内外夹击下再也支撑不住，终于溃败，高仙芝在夜色掩护下单骑逃脱。
李嗣业、段秀实收拢散兵游勇向安西逃遁，途中恰逢中方联军中的拔汗那兵也溃逃至此，造成兵马车辆拥挤堵塞道路。
李嗣业恐阿拉伯追兵将及，不惜对盟军大打出手，挥舞大棒毙杀百余名同属大唐联军的拔汗那军士，才杀开一条血路，残余唐军得以通过。
此前李嗣业还曾劝高仙芝弃兵逃跑，被段秀实斥责为“惮敌而奔，非勇也；免己陷众，非仁也”。
在收拢残兵之后，高仙芝并不甘心，依然想进行一次反击，在李嗣业等的劝说之下终于放弃。最后高仙芝只得引残兵逃至安西。
此役唐军损失惨重，两万人的安西精锐部队几乎全军覆没，阵亡和被俘各自近半，只有千余人得以身还。
阿拉伯忙于平乱，对保住中亚心满意足，也未能进一步扩张。
怛罗斯之战后，安西都护府的精锐兵力损失殆尽，但盛唐时期的恢复能力是惊人的。
仅仅过了两年，升任安西节度使的封常清于天宝十二年（753年）进攻受吐蕃控制的大勃律（今克什米尔西北的巴勒提斯坦），“大破之，受降而还。”说明安西都护府的实力已经大体恢复。
如若不是安史之乱，安西都护府也许有能力再次和阿拉伯人一较长短。
高仙芝败退后，仍被玄宗委以重用。
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